Der Durchbruch ihrer Karriere erfolgte 1979 durch eine von Seiji Ozawa angebotene Konzertreihe mit dem Boston Symphony Orchestra. Seitdem gastierte sie regelmäßig an den weltweit führenden Opernhäusern (Mailänder Scala, Covent Garden, Metropolitan Opera New York, Wiener Staatsoper, Opéra National de Paris) sowie bei den renommiertesten Festspielen in Bayreuth, Salzburg, Pesaro und München. Darüber hinaus trat sie als Solistin unter anderem mit den Philharmonikern aus Wien, Berlin, Tokio, London und Philadelphia sowie dem Orchester der Accademia di Santa Cecilia (Rom) auf.
Ihr Debüt in der Carnegie Hall gab sie 1994 mit einem Liederabend. Zwei Jahre später kehrte sie dorthin zurück, um gemeinsam mit der Sächsischen Staatskapelle Dresden unter der Leitung von Giuseppe Sinopoli die Vier letzten Lieder von Richard Strauss aufzuführen.
Zu ihrem umfangreichen Repertoire zählen Partien wie Aida und Arabella (Covent Garden), die Marschallin und Chrysothemis (Salzburger Festspiele) sowie Senta, Elisabeth, Elsa und Sieglinde, die sie über neun Spielzeiten hinweg bei den Bayreuther Festspielen verkörperte. Ihr US-Operndebüt gab sie 1984 als Micaela in Carmen an der Lyric Opera of Chicago. Auf ihren Triumph als Marschallin an der Wiener Staatsoper folgten Ariadne auf Naxos (Japan-Tournee), Der Rosenkavalier (Met), Die Frau ohne Schatten und Die Walküre in Wien und Dresden. In Dresden war sie zudem in Der fliegende Holländer und Der Rosenkavalier zu erleben. Weitere Stationen umfassten Tannhäuser in Hamburg, München und Rio de Janeiro sowie Elena (I vespri siciliani), Matilde (Guglielmo Tell) und Odabella (Attila) am Teatro alla Scala unter Riccardo Muti. Zu ihren Mozart-Partien gehören Donna Anna, die Gräfin und Elettra (Idomeneo). Für ihre Interpretation der Arabella in Zürich im Jahr 2000 erntete sie herausragende Kritiken. Von 2003 bis 2021 hatte Cheryl Studer eine Professur für Gesang an der Hochschule für Musik Würzburg inne.